Vardenafil wird hauptsächlich in der Leber durch das Cytochrom P450 (CYP) 3A4 mit geringer Beteiligung der CYP3A5- und CYP2C-Isoenzyme metabolisiert. Inhibitoren dieser Isoenzyme können daher die Vardenafil-Clearance vermindern.
Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir (2-mal täglich 600 mg) und Vardenafil 5 mg führte zu einem 13-fachen Anstieg der Vardenafil-Cmax und einer 49-fachen Steigerung der Vardenafil-AUC0–24. Diese Wechselwirkung ist eine Folge der Blockierung der hepatischen Metabolisierung von Levitra durch Ritonavir, einen hochpotenten CYP3A4-Inhibitor, der gleichzeitig CYP2C9 hemmt. Ritonavir verlängert die Halbwertszeit von Levitra signifikant auf 25,7 Stunden (siehe «Kontraindikationen»).
Die gleichzeitige Gabe des HIV Protease-Hemmers Indinavir (3-mal täglich 800 mg), eines starken CYP3A4-Inhibitors mit Vardenafil (10 mg), bewirkte eine 16-fache Steigerung der Vardenafil-AUC und eine 7-fache Steigerung der Vardenafil-Cmax. Nach 24 Stunden waren die Vardenafil-Plasmaspiegel wieder auf ungefähr 4% der maximalen Vardenafil-Plasmaspiegel (Cmax) gesunken (siehe «Kontraindikationen»).
Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol (200 mg), einem starken CYP3A4-Inhibitor mit Vardenafil (5 mg), bewirkte eine 10-fache Steigerung der Vardenafil-AUC und eine 4-fache Steigerung der Vardenafil-Cmax (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen »).
Bei gleichzeitiger Gabe von Erythromycin (3-mal täglich 500 mg), einem CYP3A4-Hemmstoff, und Vardenafil (5 mg) wurde die systemische Vardenafil-AUC 4-fach und die Vardenafil-Cmax 3-fach gesteigert. Bei Komedikation mit Erythromycin kann daher eine Anpassung der Vardenafil-Dosis erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Dasselbe gilt auch für eine Clarithromycintherapie in niedriger bis normaler Dosierung.
Obwohl spezifische Interaktionsstudien mit anderen CYP3A4-inhibitoren nicht durchgeführt wurden, ist zu erwarten, dass eine solche Komedikation zu einem vergleichbaren Anstieg der Vardenafil-Plasmaspiegel führt wie Ketoconazol. Dies gilt beispielsweise für Itraconazol sowie für eine hochdosierte Therapie mit Clarithromycin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Grapefruitsaft kann als schwacher Hemmer des CYP3A4-Stoffwechsels in der Darmwand eine Steigerung des Vardenafil-Plasmaspiegels bewirken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Cimetidin (2-mal täglich 400 mg), ein unspezifischer Cytochrom-P450-Hemmer, zeigte bei gleichzeitiger Gabe von Vardenafil (20 mg) bei gesunden Probanden keinen Effekt auf die Vardenafil-AUC und -Cmax.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4-Induktoren (z.B. Johanniskraut) ist eine Abnahme der Vardenafil Plasmakonzentrationen zu erwarten.
Die Pharmakokinetik von Vardenafil (20 mg) wurde durch die gleichzeitige Gabe von Alkohol (mittlerer maximaler Blut-Alkoholspiegel von 73 mg/dl), Digoxin, Glibenclamid, Ranitidin, Warfarin oder durch die Einmalgabe von Antacida (Magnesiumhydroxid/ Aluminiumhydroxid) nicht beeinflusst.
Obwohl spezifische Interaktionsstudien nicht für alle Arzneimittel durchgeführt wurden, erbrachte die Analyse pharmakokinetischer Daten keine Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Vardenafil bei gleichzeitiger Gabe von Acetylsalicylsäure, ACE-Hemmern, Betablockern, schwachen CYP3A4-Inhibitoren, Diuretika und Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes (Sulfonylharnstoff und Metformin).
Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen von Vardenafil mit nicht-spezifischen Phosphodiesterasehemmern wie Theophyllin oder Dipyridamol vor.
Vardenafil ist ein schwacher Hemmer von CYP3A4 (geschätzter Ki-Wert = 14,9 μM). Da im empfohlenen Dosierungsbereich die maximalen Plasmaspiegel ungefähr bei 0,035 μM liegen, scheint ein Einfluss auf die Clearance von Substraten der CYP3A4 Isoenzyme unwahrscheinlich zu sein.
Vardenafil 20 mg verstärkte bei gesunden Probanden die blutdrucksenkende Wirkung von sublingual gegebenem Nitroglycerin (0,4 mg), wenn dieses 1 Stunde und 4 Stunden nach Einnahme von Vardenafil angewandt wurde. Wenn Nitroglycerin 24 Stunden nach einer Einmaldosis von 20 mg Vardenafil verabreicht wurde, war kein Effekt auf den Blutdruck zu beobachten. Keine Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes von sublingual angewendetem Nitroglycerin (0,4 mg) wurde bei Einnahme von Vardenafil (10 mg) in unterschiedlichen Abständen (1–24 Stunden) vor der Gabe von Nitroglycerin beobachtet.
Es liegen keine ausreichenden Informationen über eine mögliche Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes von Nitraten und Vardenafil bei Patienten vor, daher ist die gleichzeitige Gabe kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nicorandil ist eine Kombination aus Kaliumkanal-Öffner und Nitrat. Aufgrund der Nitrat-Komponente kann es zu schwerwiegenden Interaktionen mit Vardenafil kommen.
Da eine Alpha-Rezeptorenblocker Monotherapie zu einer ausgeprägten Blutdrucksenkung, speziell zu orthostatischer Hypotonie und Synkope, führen kann, wurden Interaktionsstudien mit Vardenafil durchgeführt. Bei gesunden Probanden wurde nach forcierter Titration von Tamsulosin oder Terazosin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vardenafil über Hypotonie (in einigen Fällen symptomatisch) berichtet.
Bei mit Terazosin behandelten Patienten wurde eine Hypotonie häufiger bei gleichzeitiger Gabe von Vardenafil und Terazosin beobachtet, als wenn ein Zeitintervall von 6 Stunden zwischen der Gabe lag.
Aufgrund der Tatsache, dass Alpha-Rezeptorenblocker bereits bei Monotherapie zu einer ausgeprägten Blutdrucksenkung (v.a. orthostatische Hypotonie) bis hin zu Synkopen führen können, wurden umfassende Interaktionsstudien dieser Substanzen mit Vardenafil an gesunden Probanden mit normalen Blutdruckwerten durchgeführt, welche auf eine stabile Dosis der Alphablocker- Therapie eingestellt waren. Dabei zeigte sich, dass die Komedikation mit Tamsulosin oder Terazosin bei einigen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen kann. Im Einzelnen ergaben sich folgende Befunde:
– Wurde Vardenafil in einer Dosierung von 5, 10 oder 20 mg zusammen mit 0,4 mg Tamsulosin verabreicht, trat keine symptomatische
Blutdrucksenkung auf. 3 von 21 Tamsulosin behandelten Patienten wiesen vorübergehend einen systolischen Blutdruck
(im Stehen) von <85 mmHG auf.
– Wurde Vardenafil in einer Dosierung von 5 mg gleichzeitig mit Terazosin 5 mg oder 10 mg verabreicht, kam es bei 1 von 21
Patienten zu einer symptomatischen orthostatischen Hypotonie. Hingegen wurde in dieser Studie keine Hypotonie beobachtet,
wenn zwischen der Einnahme der beiden Arzneimittel ein Zeitintervall von 6 Stunden eingehalten wurde (siehe «Dosierung/
Anwendung»).
Bei gleichzeitiger Gabe von Vardenafil (20 mg) mit Warfarin (25 mg), das durch CYP2C9 verstoffwechselt wird, oder Digoxin (0,375 mg) konnten keine signifikanten Wechselwirkungen gezeigt werden.
Für Phenprocoumon oder Acenocoumarol liegen keine Daten über die gemeinsame Verwendung mit Vardenafil vor. Die Antikoagulation muss deshalb bei der Komedikation mit Vardenafil engmaschig überwacht werden.
Die relative Bioverfügbarkeit von Glibenclamid (3,5 mg) wurde durch die gleichzeitige Gabe von Vardenafil (20 mg) nicht beeinflusst.
In einer gezielten Studie erhielten Hypertoniker Vardenafil (20 mg) zusammen mit verzögert freisetzendem Nifedipin (30 mg oder 60 mg). Es zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdruckes in Rückenlage um systolisch 6 mmHg und diastolisch um 5 mmHg, begleitet von einem Herzfrequenzanstieg um 4 Schläge/min.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Vardenafil (20 mg) und Alkohol (mittlerer maximaler Blut-Alkoholspiegel von 73 mg/dl) wurden die Wirkung von Alkohol auf Blutdruck und Herzfrequenz nicht verstärkt und die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vardenafil nicht verändert.
Die durch Acetylsalicylsäure (2-mal täglich 81 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit wurde durch Vardenafil (10 mg) nicht gesteigert.